2025/03/18 12:12:24 1,381次浏览

·ASOs 可以迅速增加毒外显子的包含(inclusion),“哄骗”癌细胞关闭其自身的生长信号。

澎湃新闻记者 蒋立冬 AI创意

RNA可变剪接是基因表达调控的关键机制。如同剪辑师可以使用同一段素材剪辑成不同风格和内容的视频,细胞能够以不同的方式从单个基因中剪切RNA,从而产生不同的蛋白质,根据需要调整其功能。在癌症中,这一过程经常是异常的,如同剪辑师乱剪一通,造成细胞生长和调控失控。

近日,一项研究揭示了癌症劫持RNA可变剪接的关键位点,并据此开发出了一种反义寡核苷酸(ASO)药物,能够让癌细胞停止生长。该研究于2025年2月15日发表在《自然·通讯》(Nature Communications)杂志上,作者是来自美国杰克逊实验室(JAX)和康涅狄格大学健康中心等机构的一支研究团队。

该研究具体关注了包含在RNA中被称为“毒性外显子”(toxic exons)的微小遗传元素。它们如同视频脚本中的停止注释,当出现在RNA信息中时,会在蛋白质生成之前触发RNA的降解。虽然被称为有“毒性”,但在健康细胞中,它能调节关键蛋白质的水平,阻止有害的细胞活动。在癌症中,这种机制常常是失效的。

研究人员们发现,癌细胞会抑制毒性外显子在关键基因TRA2β中的活性,也就是说在癌细胞中,TRA2β这段基因中很少包括毒性外显子,对应的蛋白会被不加节制地生产出来。通过分析癌症基因组图谱(TCGA)数据,研究团队发现该基因的毒性外显子水平与患者的不良预后存在关联,尤其是在乳腺癌、脑部肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌等具有侵袭性和难以治疗的癌症中。

该研究因此认为,增加TRA2β基因中的毒性外显子,让相关蛋白质停止生产,或许能够抑制癌症。他们为此研发了一种反义寡核苷酸(ASOs)药物,

在本研究中,这种被称为ASO-1570的物质能够阻止TRA2β与一种剪切抑制蛋白的相互作用,使毒性外显子更容易被包含到RNA中,从而抑制肿瘤进展。

“ag凯发_凯发一触即发发现 ASOs 可以迅速增加毒外显子的包含(inclusion),‘哄骗’癌细胞关闭其自身的生长信号。”研究写道,“这可能使 ASOs 成为针对具有侵袭性的癌症的一种高度精准且有效的疗法。”

有趣的是,当研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术完全去除 TRA2β 蛋白时,肿瘤仍在继续生长。这表明ASO-1570 的作用机制可能涉及更多的分子层面变化。与靶向蛋白相比,靶向 RNA 可能是一种更为有效的策略。

据悉,反义寡核苷酸药物已经在癌症、神经系统疾病、遗传疾病等多个领域展现出巨大的治疗潜力。该研究指出,ASO成药挑战主要在于递送效率、体内稳定性和可能存在的脱靶效应,未来需要更多分子机制和药物技术方面的探索。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8

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